Sitokin: Jenis dan fungsi Sitokin

Isi

Sitokin / imunositokin, pada awalnya digunakan untuk memisahkan protein imunomodulator, juga disebut imunotransmiter, dari faktor pertumbuhan lain yang memodulasi proliferasi dan bioaktifitas sel non-imun. Beberapa sitokin diproduksi oleh sejumlah tipe sel yang agak terbatas sementara yang lain diproduksi oleh hampir seluruh spektrum tipe sel yang diketahui.

Sitokin rekombinan digunakan secara klinis, dan upaya terus dilakukan untuk mengembangkan molekul hibrida dari sitokin. Saya harus menyadari fakta bahwa pengetahuan saat ini masih terbatas. Sitokin adalah senjata bermata dua yang kuat yang dapat memicu serangkaian reaksi, dan dapat menunjukkan aktivitas yang seringkali melampaui satu-satunya properti spesifik yang diharapkan dimiliki. Faktor-faktor baru ditemukan terus-menerus dan mereka memperluas pengetahuan kita tentang jaringan sitokin.

Pemahaman tentang mekanisme biologis yang mengatur tindakan sitokin merupakan kontribusi penting bagi pengetahuan medis. Biokimia dan biologi molekuler dari tindakan sitokin menjelaskan beberapa aspek klinis penyakit yang terkenal dan terkadang juga tidak jelas. Pengetahuan bahwa sitokin menciptakan hierarki pengaturan dan menyediakan mekanisme pengaturan independen dan / atau saling terkait yang dapat memberikan fungsi perkembangan yang berbeda dan interaktif meletakkan dasar yang kokoh, meskipun agak rumit, untuk pengalaman klinis saat ini dan masa depan.

Jenis

Beberapa struktur utama sitokin ditemukan identik dengan enzim. Sitokin tidak memiliki aktivitas enzimatik meskipun ada semakin banyak daftar pengecualian. Sitokin lain membutuhkan aktivasi proteolitik.

Sitokin termasuk Interleukin, Limfokin, Monokin, Interferon (IFN), faktor perangsang koloni (CSF), Kemokin dan berbagai protein lain.

Sitokin tipe-1 adalah sitokin yang diproduksi oleh sel T-helper Th1 sedangkan sitokin tipe-2 adalah sitokin yang diproduksi oleh sel helper T-Th2. Sitokin tipe-1 termasuk IL-2 (IL2), IFN-gamma (IFN-G), IL-12 (IL12) & TNF-beta (TNF-b), sedangkan sitokin tipe 2 termasuk IL-4 (IL4), IL -5 (IL5), IL-6 (IL6), IL-10 (IL10), dan IL-13 (IL13).

Perbandingan urutan sitokin menunjukkan bahwa sitokin primata (non-manusia) terkait erat. Contoh: IL-1 alpha (IL1a), IL-1 beta (IL1b), IL-2 (IL2), IL-4 (IL4), IL-5 (IL5), IL-6 (IL6), IL8 (IL8) -8), IL-10 (IL10), IL-12 (IL12), IL-15 (IL15), IFN-alpha (IFNA), IFN-gamma (IFN-G), dan TNF-alpha (TNFA) yang berbagi 93% hingga 99% homologi pada tingkat protein & asam nukleat dengan urutan manusia.

Sitokin juga dapat diklasifikasikan ke dalam kelompok keluarga sesuai dengan jenis struktur sekunder dan tersier. Contoh: IL-6 (IL6), IL-11 (IL11), CNTF (C-NTF), LIF, OSM (Oncostatin-M), EPO (Erythropoietin), G-CSF (GCSF), GH (Hormon Pertumbuhan) , PRL (Prolaktin), IL-10 (IL10), IFN-alpha (IFN-A), IFN-beta (IFN-B)  membentuk rantai panjang 4 bundel helix. IL-2 (IL2), IL-4 (IL4), IL-7 (IL7), IL-9 (IL9), IL-13 (IL13), IL-3 (IL3), IL-5 (IL5), GM -CSF (GMCSF), M-CSF (MCSF), SCF, IFN-gamma (IFNG) membentuk rantai pendek 4 bundel helix. Struktur beta-trefoil dibentuk oleh IL1-alpha (IL1A), IL1-beta (IL1B), aFGF (FGF-acidic), bFGF (FGF-basic), INT-2 (INT2), KGF (FGF7). EGF, TGF-alpha (TGF-A), Betacellulin (BTC), SCDGF, Amphiregulin, HB-EGF, membentuk lembaran beta antiparalel mirip EGF.

Banyak sitokin disekresikan oleh sel menggunakan jalur sekretori dan karenanya dianggap glikoprotein. Sebagian besar gen yang mengkode sitokin memunculkan beragam sitokin dengan cara splicing alternatif, menghasilkan molekul dengan bioaktivitas yang sedikit berbeda tetapi secara biologis signifikan. Biasanya pola ekspresi berbagai bentuk sitokin atau anggota keluarga sitokin tumpang tindih hanya sebagian, menunjukkan peran spesifik untuk setiap faktor.

Sitokin yang terikat membran telah dikaitkan dengan matriks ekstraseluler. Pergantian antara bentuk sitokin yang larut dan membran adalah peristiwa pengaturan yang penting. Dalam beberapa kasus bentuk-bentuk membran sitokin telah ditemukan sangat diperlukan untuk perkembangan normal, dengan bentuk-bentuk yang larut tidak dapat sepenuhnya menggantikan mereka.

Banyak sitokin tidak disimpan di dalam sel meskipun TGF-beta (TGF-b) dan PDGF (P-DGF) disimpan dalam trombosit atau TNF-alpha (TNF-A) dan IL-8 (IL8) ditemukan dalam sel mast kulit manusia . Sebagian besar ekspresi sitokin diatur dengan ketat di hampir semua tingkatan. Faktor-faktor biasanya diproduksi hanya oleh sel setelah aktivasi sel sebagai respons terhadap sinyal induksi. Produksi dan sekresi sitokin dan faktor pertumbuhan sering tergantung pada konteks, yaitu, ekspresi mereka dipengaruhi oleh sinyal individu yang diterima tetapi juga oleh keseimbangan sinyal yang diterima melalui satu atau lebih reseptor (yang dengan sendirinya dapat dikenakan ekspresi yang dapat diinduksi / ditekan).

Ekspresi sitokin diatur pada tingkat transkripsi, tingkat terjemahan, dan sintesis protein. Ekspresi sitokin juga tampaknya diatur secara berbeda-beda, tergantung pada jenis sel dan usia perkembangan. Sekresi atau pelepasan dari sel-sel produsen adalah proses yang diatur. Setelah dilepaskan, perilaku mereka dalam sirkulasi dapat diatur oleh reseptor larut dan protein pengikatan spesifik atau tidak spesifik. Regulasi juga bekerja pada tingkat reseptor pada sel target dan pada level jalur pensinyalan yang mengatur perubahan dalam perilaku sel responden.

Banyak sitokin adalah efektor pleiotropik yang menunjukkan berbagai aktivitas biologis. Beberapa sitokin memiliki aktivitas yang tumpang tindih oleh karena itu satu sel sering berinteraksi dengan banyak sitokin dengan respons yang tampaknya identik (cross-talk). Konsekuensi yang mungkin dari tumpang tindih fungsional ini adalah pengamatan bahwa 1 faktor sering secara fungsional dapat menggantikan faktor lain sama sekali atau setidaknya sebagian mengimbangi kurangnya faktor lain. Karena sebagian besar sitokin memiliki aktivitas biologis di mana-mana, signifikansi fisiologisnya sebagai pengatur normal fisiologi seringkali sulit dinilai.

Fungsi

Studi fungsi gen pada hewan transgenik knock-out eksperimental di mana gen sitokin telah dinonaktifkan secara fungsional oleh penargetan gen sangat penting dalam penelitian sitokin karena, tidak seperti studi in vitro, mereka memberikan informasi tentang fungsi in vivo yang sebenarnya dari sitokin yang diberikan oleh menyoroti efek ketidakhadiran mereka. Dalam banyak kasus, penelitian ini menunjukkan bahwa mutasi nol dari gen sitokin tertentu tidak memiliki efek in vivo yang diharapkan dari aktivitas mereka secara in vitro.

Sitokin menunjukkan aktivitas yang merangsang atau menghambat dan mensinergikan atau memusuhi tindakan faktor-faktor lain. 1 sitokin memunculkan reaksi dalam keadaan tertentu yang merupakan kebalikan dari yang ditunjukkan dalam keadaan lain. Jenis, durasi, dan juga tingkat aktivitas seluler yang diinduksi oleh sitokin tertentu dapat sangat dipengaruhi oleh lingkungan mikro sel, tergantung, misalnya, pada keadaan pertumbuhan sel (jarang atau konfluen), jenis sel tetangga, konsentrasi sitokin, kombinasi sitokin lain hadir pada saat yang sama, dan bahkan pada urutan temporal beberapa sitokin yang bekerja pada sel yang sama. Dalam keadaan seperti itu, efek kombinatorial memungkinkan sitokin tunggal untuk mentransmisikan beragam sinyal ke subset sel yang berbeda.

Meskipun beberapa sitokin diketahui memiliki paling tidak beberapa efek biologis, pengamatan bahwa sel tunggal biasanya menunjukkan pola ekspresi gen yang berbeda dalam menanggapi sitokin yang berbeda dapat diambil sebagai bukti keberadaan jalur transduksi sinyal spesifik reseptor sitokin. Aktivator transkripsional bersama dan berbeda yang mentransduksi sinyal dari reseptor sitokin menjadi elemen pengatur transkripsi DNA terlibat dalam proses ini seperti protein STAT.

Basic FGF (bFGF) adalah mitogen yang kuat untuk fibroblast pada konsentrasi rendah dan chemoattractant pada konsentrasi tinggi. FGFb (FGF-b) telah terbukti juga menjadi regulator bifasik sel HepG2 yang diturunkan hepatoblastoma manusia, tergantung pada konsentrasinya. Interferon-gamma (IFN-gamma) dapat menstimulasi proliferasi sel-B yang di-preimulasi dengan Anti-IgM, dan menghambat aktivitas sel yang sama yang diinduksi oleh IL-4 (IL4). Di sisi lain, IL-4 (Interleukin-4) mengaktifkan sel-B dan mempromosikan proliferasi mereka sambil menghambat efek yang ditimbulkan oleh IL2 dalam sel yang sama. Aktivitas setidaknya dua sitokin seperti IL1-A (IL1A) & IL1-B (IL1B) diatur oleh antagonis reseptor endogen, reseptor anagonis IL1 (IL1TA). Sitokin, seperti TNFA (TNF-A), IFN-gamma (IFN-G), IL-2 (IL2) & IL-4 (IL4), dihambat oleh reseptor larut. Sitokin termasuk IL-10 (IL10) dan TGF-beta (TGF-B), menghambat sitokin lain.

Sitokin awal menonaktifkan sel sehingga mereka kemudian dapat menanggapi sitokin kerja lambat. Sitokin menginduksi sintesis produk gen baru begitu mereka terikat dengan yang sesuai. Beberapa produk novel itu sendiri adalah sitokin. Selain itu, ada berbagai pengubah respons biologis yang berfungsi sebagai Anti-sitokin.

Mediator sitokin dengan cepat daerah terpencil dari organisme multiseluler & beberapa sel target dapat terdegradasi dengan cepat, Seseorang dapat berasumsi bahwa sitokin memainkan peran penting dalam semua jenis proses komunikasi sel-ke-sel walaupun banyak mekanisme tindakan mereka belum dijelaskan secara lengkap.

Pemeriksaan menyeluruh dari efek fisiologis dari ekspresi sitokin dalam organisme kompleks telah menunjukkan bahwa mediator ini terlibat dalam semua reaksi sistemik suatu organisme, termasuk proses penting sebagai pengaturan respon imun, misalnya: BCDF (pertumbuhan sel B dan diferensiasi faktor), BCGF (faktor pertumbuhan sel B) TRF (faktor penggantian sel T), pengalihan isotipe, proses inflamasi, hematopoiesis, dan penyembuhan luka.

Embriogenesis dan pengembangan organ melibatkan mediator penting yang disebut Sitokin. Aktivitas mereka dalam proses ini mungkin berbeda dari yang diamati setelah kelahiran. Sitokin memainkan peran kunci dalam proses neuroimunologis, neuroendokrinologis, dan neuroregulatori. Sitokin juga mengatur siklus sel, diferensiasi, migrasi, kelangsungan hidup sel & kematian sel, dan transformasi sel. Agen infeksi virus mengeksploitasi repositori organisme sitokin untuk menghindari respon imun inang. Faktor-faktor yang dikodekan oleh virus mempengaruhi aktivitas sitokin dalam setidaknya empat cara berbeda: dengan menghambat sintesis dan pelepasan sitokin dari sel yang terinfeksi; dengan mengganggu interaksi antara sitokin dan reseptornya; dengan menghambat jalur transmisi sinyal sitokin; dan dengan mensintesis sitokin yang dikode virus yang memusuhi efek sitokin inang yang memediasi proses antivirus. Bakteri dan mikro-organisme juga tampaknya menghasilkan zat dengan aktivitas yang menyerupai sitokin dan yang mereka manfaatkan untuk menumbangkan respons tuan rumah.

Sitokin jarang saling terkait di antara urutan lainnya. Beberapa tampaknya memiliki fitur 3 dimensi umum dan beberapa dari mereka dapat dikelompokkan ke dalam keluarga. Contohnya adalah anggota superfamili ligan TNF (dengan pengecualian LT-alpha) adalah glikoprotein membran tipe 2 (N-terminal di dalam) dengan homologi ke TNF dalam domain ekstraseluler (homologi keseluruhan, 20%). Keluarga HBNF termasuk anggota kelompok faktor pertumbuhan fibroblast. Kelompok chemokine yang mengandung beragam faktor juga memiliki fitur urutan yang dipertahankan. Analisis struktur kristal beberapa sitokin dengan homologi urutan sangat sedikit telah mengungkapkan topologi keseluruhan umum yang tidak dapat dikurangkan dari perbandingan sekuens.

Aktivitas biologis sitokin dimediasi oleh reseptor membran spesifik, yang diekspresikan pada semua tipe sel yang diketahui. Ekspresi sitokin juga tunduk pada beberapa peraturan meskipun beberapa reseptor dinyatakan juga secara konstitutif.

Protein reseptor sitokin adalah struktur multi-subunit yang mengikat ligan dan pada saat yang sama memiliki fungsi sebagai transduser sinyal karena kinase tirosin intrinsik mereka. Banyak reseptor sering berbagi komponen reseptor transduksi sinyal umum dalam keluarga yang sama, yang menjelaskan, setidaknya sebagian, redundansi fungsional sitokin. Komunikasi silang antara sistem pensinyalan yang berbeda memungkinkan keragaman integrasi rangsangan, yang dapat dialami sel di bawah berbagai situasi fisiologis. Ini dan distribusi seluler di mana-mana dari reseptor sitokin tertentu telah menghambat upaya untuk menentukan populasi sel responsif kritis dan fungsi spesifik sel yang penting secara fisiologis dari sitokin in vivo. Sejumlah reseptor berhubungan dengan protein transduksi sinyal khusus di bagian dalam sel. Reseptor mengikat lebih dari 1 sitokin. Reseptor sitokin terbukti dikonversi menjadi protein pengikat terlarut yang mengatur akses ligan ke sel oleh pembelahan proteolitik spesifik ektodomain reseptor.

Aktivitas spesifik sitokin telah menjadi dasar bagi konsep intervensi terapetikutik saat ini, khususnya dalam pengobatan malfungsi hematopoietik dan terapi tumor. Aplikasi melibatkan dukungan kemoterapi dan radioterapi, transplantasi sumsum tulang, dan imunostimulasi umum.